在抗（D）免疫球蛋白引入之前（以前称之为Rho(D)免疫球蛋白），胎儿和新生儿的溶血性疾病影响到9%-10%的妊娠，是围生期发病率和死亡率的一项重要原因。在Rh（D）同种免疫妊娠中，轻中度的溶血性贫血，以及高胆红素血症在胎儿和新生儿中发生率为25%-30%，胎儿水肿的发生率为25%.抗D免疫球蛋白的应用减少了针对D抗原的抗体的发生机率。由于产前和产后抗D免疫球蛋白的应用，在过去的20年里同种免疫和随之的一系列溶血性疾病的发生急剧下降。然而，由于未遵照规范用药，仍然有很多患病者，Rh（D）同种免疫仍然是一个临床问题。最终，抗D免疫球蛋白的过度使用会导致世界性的药物紧缺。这篇文献的目的是为高危人群提供恰当而有效的处理方案，以进一步降低Rh（D）同种免疫的发生率。

背景

命名

    包括Rh系统在内的血液系统的命名，是比较困扰临床医师的一个问题。根据美国医学协会手册，红细胞抗原及表型术语应该用单个字母或双字母表示，取决于所研究的抗原，例如O抗原，AB抗原，Le抗原，Rh抗原等。某些特定亚型应该用第二命名，如RhD和RhC等。本文用RhD这个名称来代表红细胞抗原。带有RhD抗原的妇女称为RhD阳性，不带有RhD抗原的称为RhD阴性。针对RhD抗原的免疫球蛋白称为抗D免疫球蛋白。

RhD同种免疫的病因

    一项研究显示，17%的RhD阴性妇女，孕期未预防性应用抗D免疫球蛋白，发生了同种免疫。几乎90%这样的病例是由于分娩时母胎输血导致的。另10%的病例是产前自发性母胎输血，多发生在孕晚期。导致同种免疫的RhD阳性血的量是很少的，大部分发生同种免疫的妇女，母胎输血量少于0.1ml。

    早中孕期几大可能导致孕妇发生RhD同种免疫的临床事件。人工流产和自然流产，在易感妇女中（非同种免疫者）相关度分别是4-5%和1.5%-2%。异位妊娠在易感妇女中也容易引起同种免疫。虽然近10%的先兆流产妇女可能会发生母胎输血，但先兆流产并不常引起同种免疫。

    一些破坏绒蜕膜间隙完整性的临床操作也可引起RhD同种免疫。绒毛活检有14%的风险引起超过0.6ml的母胎输血。即使未经过胎盘，羊膜腔穿刺仍有7-15%引起母胎输血的风险。同样，经脐穿刺或其他经皮胎儿操作都有引起母胎输血的风险，尽管这种实际的风险未被量化。外转胎位术，无论成功与否，会导致2-6%的母胎输血风险。

预防同种免疫的抗D免疫球蛋白

    抗D免疫球蛋白的正确运用能够极大地减少同种免疫的发生机率，最初的研究表明,给易感RhD阴性妇女在产后72小时之内运用单支抗D免疫球蛋白，能够降低90%的同种免疫发生率。之后的研究认识到孕晚期同种免疫逐渐成为一个重要问题；后来研究表明RhD阴性妇女孕28-29周常规应用抗D免疫球蛋白能够将晚孕期同种免疫发生风险由2%降到0.1%。由于抗D免疫球蛋白的有效性，权威部门推荐，那些接受了有潜在母胎输血风险的临床操作的RhD阴性妇女，均应该使用抗D免疫球蛋白。

    在美国，抗D免疫球蛋白是在20世纪70年代被推广应用的。目前产前28周预防性应用300μg的抗D免疫球蛋白是基于1977年的麦克马斯特会议的推荐，有着比较低的失败风险。将产前28周单次应用300μg抗D免疫球蛋白同28周和34周均应用相同剂量的抗D免疫球蛋白的有效性进行比较，在一项研究中发现，有3位妇女在产前应用抗D免疫球蛋白之后超过12周才分娩者发生了同种免疫。基于此有限的资料，一些权威部门推荐，如果孕28周注射药物之后超过12周尚未分娩，需另外追加300μg的抗D免疫球蛋白。

    然而，在英国，产前预防方案同美国的不同，产前在28周和34周以及产后给的剂量为100μg。这种用法是基于两项研究，即在28周和34周以及产后应用100μg抗D免疫球蛋白较仅在产后应用效果好。英国人应用较少剂量的抗D免疫球蛋白（300μg versus 600μg）获得了同样低的同种免疫发生率，只是孕34周时需多注射一次。

    抗D免疫球蛋白是从具有高滴度抗D免疫球蛋白G抗体的人血浆通过低温乙醇分级分离法提取出来的 ，试验证明，一次300μg的预防性剂量能够避免暴露于高达30ml的RhD阳性血或15ml的胎儿细胞的同种免疫发生。对于暴露于更多量的RhD阳性血，则需要更大剂量的抗D免疫球蛋白。据此，美国血库协会和英国全国输血服务中心建议分娩RhD阳性胎儿的RhD阴性母亲均进行检测，筛查出母胎输血量超过常规300μg抗D免疫球蛋白所覆盖出血量的产妇。这项测验将决定某些孕产妇是否需要追加抗D免疫球蛋白。在过去，美国妇产科医师协会仅仅推荐那些具有高危因素的孕妇进行此项筛查，比如胎盘早剥或手取胎盘者。然而，这项政策经证实漏诊了50%的需要追加抗D免疫球蛋白的病例。

    对于抗D免疫球蛋白可能传播病毒比如HIV、乙肝丙肝病毒的担心几乎可以忽略不计。自1985年以来，所有用来生产抗D免疫球蛋白的血浆均进行了严格的病毒检测。并且，提取抗D免疫球蛋白的分级分离法能够有效的去除可能存在的任何病毒颗粒。

RhD同种免疫预防的失败

   尽管进行了免疫预防，仍有0.1%-0.2%的易感RhD阴性妇女发生了同种免疫。有两大主要原因。其中一大原因是未能实施推荐的免疫预防方案，从而导致一些本可预防的RhD同种免疫的发生。英国的两项最新研究显示了问题的严重性。一项研究报道超过900多位RhD阴性妇女中仅有59%的妇女在进行了引起潜在同种免疫临床事件之后接受了抗D免疫球蛋白的常规剂量治疗。另一项研究发现63例RhD同种免疫患者中16%是由于未遵从抗D免疫球蛋白的推荐应用。易感RhD阴性妇女发生可预防的同种免疫有三大原因：1.产前在孕28-29周未应用抗D免疫球蛋白；2.未能正确辨识某些易导致患者发生同种免疫的临床事件以及未能恰当应用抗D免疫球蛋白；3.分娩RhD阳性婴儿或未分型婴儿后，产后未应用或及时应用抗D免疫球蛋白。

    RhD同种免疫事件持续存在的另一原因是有小部分人（0.1-0.2%）尽管应用了标准的预防方案仍然发生了自发性的免疫反应。这些病例往往发生于妊娠期间无明显致敏事件发生者。这个问题将成为新发的RhD同种免疫的最主要因素，因为其他原因导致的同种免疫正在同比例下降。

抗D免疫球蛋白的潜在短缺

    抗D免疫球蛋白是从具有高滴度抗RhD抗原抗体的献血者的血液中通过血液成分分离法提取出来，捐献者的血浆被商业制造商投资并通过分级分离法提取制成不同剂量的抗D免疫球蛋白。全世界范围内潜在的血浆捐献者正在减少，引起了人们对未来抗D免疫球蛋白供应的担忧。英国专家估计，如果按照标准推荐方案，抗D免疫球蛋白的供应对于所有易感RhD阴性女性包括初产妇和经产妇的免疫预防是不足的。在澳大利亚，由于抗D免疫球蛋白的短缺促使人们从国外引进。一些医生建议严格限制早孕期抗D免疫球蛋白的应用指证和应用剂量，外转胎位术后（除非记录了母胎输血量）、异位妊娠、先兆流产等均不应用抗D免疫球蛋白。但其他人并不同意这一做法，认为如此限制应用抗D免疫球蛋白是不道德的。在美国，尚没有出版一些针对抗D免疫球蛋白供需关系的研究。然而，严格掌握早孕期应用抗D免疫球蛋白的指证，降低应用剂量，对于产前预防可能是必需的。

RhD预防方案的成本效益

    预防新生儿RhD溶血性疾病围生期发病和死亡的成本效益是一个重要的问题。对抗D免疫球蛋白预防方案的经济分析是基于抗D免疫球蛋白的成本和所预防的同种免疫量。1977年，麦克马斯特会议建议，常规产后预防成本效益高，但常规产前预防仅在抗D免疫球蛋白充足的情况下或避免发生一些本可以产前预防的新生儿溶血性疾病。一些专家认为产前预防仅对初产妇有效，而针对所有孕产妇产前预防的成本效益的问题仍备受争议。苏格兰国家输血服务中心认为，28周和34周时应用100μg抗D免疫球蛋白仅对于初产妇成本效益高，另有专家认为，最具成本效益的产前方案是28周时单次应用250μg抗D免疫球蛋白。

    在某些临床事件中，抗D免疫球蛋白的预防性应用甚至是受争议的。比如，早孕期先兆流产发生RhD同种免疫的风险是不确定的，尽管可能有比较小的风险，其应用抗D免疫球蛋白的成本效益尚未被研究过，是受质疑的。

    总之，对于所有RhD阴性的妊娠妇女在所有可能发生母胎输血的情况下均应用抗D免疫球蛋白的成本效益尚未被认可。现有的资料证明，对于初产妇，晚孕期应用产前预防成本效益高。只要抗D免疫球蛋白的供应充分，而没有证据证明其他方案的优越性，大部分专家认为，对有风险发生同种免疫的孕妇限制应用抗D免疫球蛋白是不道德的。本篇介绍的抗D免疫球蛋白的应用推荐指南也是基于此制定的。

临床思考与建议

绝育术后，应该限制应用抗D免疫球蛋白吗？

   产后绝育或流产后绝育之后抗D免疫球蛋白的应用，应该根据保护患者发生同种免疫的意愿给予指导。支持者认为，抗D免疫球蛋白的应用可以保护日后紧急情况下输入RhD阳性血。反对者认为，前次妊娠致敏的机率极小，而且输入RhD不相容血型的概率也很低。

关于父亲血型的问题

    如果父亲为RhD阴性血，产前预防是不必要的。如果对于父亲的身份或血型不确定，则应该予以抗D免疫球蛋白的预防性应用。

在28周时抗D免疫球蛋白应用之前有必要再次进行抗体筛查吗？

    美国血库协会认为，如果妊娠妇女是在28周之前进行的抗体筛查，那么在抗D免疫球蛋白应用之前应该重复筛查抗体。主要理论依据是确定28周之前致敏的妊娠妇女，以便更好地指导后续妊娠。然而据报道28周之前同种免疫的发生率仅为0.18%，重复抗体检测的成本效益尚未被研究过。产前发生同种免疫的后果是很严重的，但是否重复行抗体筛查因人而异，最终由医师来决定。

在已致敏的妊娠中，适于应用抗D免疫球蛋白吗？

    如果RhD抗体存在，抗D免疫球蛋白已经无益处，那么应该根据RhD致敏妊娠的推荐指南来做出相应处理。

Du血型如何解释，应该采取什么措施呢？

    在过去，Du血型的妇女被认为是，其体内的红细胞具有RhD抗原的变异体，最近几年，其命名与指南已经改变，最近，“Du血型”的名称已经改为“D抗原弱阳性”。这一类人群被认为是RhD阳性，无需接受抗D免疫球蛋白。在一些中心，Du抗原未被评估，以致一些妇女不必要的应用了抗D免疫球蛋白。在一些少见的情况下，分娩后的妇女，其产前的RhD阴性或未知，产后筛查发现Du阳性或弱阳性，此时应该予以抗D免疫球蛋白，并评估母胎输血的可能性。

先兆流产是抗D免疫球蛋白的适应症吗？

    12周或12周之前的活胎妊娠并发先兆流产，是否需应用抗D免疫球蛋白是有争议的，没有循证医学证据。有报道称，RhD抗原在孕38天时即存在于胎儿红细胞，自孕7-13周的先兆流产均有记录母胎输血。然而真正由先兆流产导致的RhD同种免疫事件是罕见的，先兆流产的普遍性，广泛应用抗D免疫球蛋白的成本和总体效益情况，专家们对其进行比较之后，认为对于12周左右的先兆流产活胎妊娠，不常规应用抗D免疫球蛋白。

早孕期的操作，需要给予多少抗D免疫球蛋白呢？

    由于早孕期胎儿红细胞质量小，早孕期必要的抗D免疫球蛋白的剂量是50μg预防2.5ml的红细胞致敏。如果早孕期后人工流产或自发流产，则推荐应用标准剂量300μg。

葡萄胎妊娠时，应该给予抗D免疫球蛋白吗？

    虽然有过报道，但葡萄胎时RhD同种免疫的发生风险尚不确定。理论上讲，典型的完全性葡萄胎不会发生RhD同种免疫，因为各器官尚未形成，RhD抗原不会出现在滋养细胞中，而该理论也备受争议。部分性葡萄胎中，红细胞形成后，母亲血液接触到RhD抗原之后，胚胎才会死亡。部分性或完全性葡萄胎的诊断是基于病理学和细胞遗传学的评估，因此认为，给予疑诊葡萄胎妊娠需进行清宫的RhD阴性妇女抗D免疫球蛋白是合理的。

中晚孕期胎死宫内者，应该给予抗D免疫球蛋白吗？

    胎死宫内11-13%的病例（其他原因比如妊娠期高血压疾病，胎儿畸形等均不存在）可能是由于胎母输血综合征造成，虽然胎母输血对于RhD同种免疫的总体影响不确定，但已经有报道大量胎母输血造成的胎死宫内者发生了RhD同种免疫。尚没有设计良好的试验来证实抗D免疫球蛋白对母胎输血所致胎死宫内者发生同种免疫的效果。然而权威部门认为应该给予中晚孕期胎死宫内的RhD阴性妇女抗D免疫球蛋白，并且需监测胎母输血量，视情况决定是否追加抗D免疫球蛋白。

中晚孕期发生产前出血是抗D免疫球蛋白的适应症吗？

    中晚孕期产前出血的孕妇发生RhD同种免疫的风险是不确定的。虽然对于此类临床事件，抗D免疫球蛋白的效果尚未被设计良好的试验所检验，权威部门仍建议应该给予中晚孕期产前出血的RhD阴性孕妇以抗D免疫球蛋白。对于持续性或间断性产前出血的孕妇的处理是复杂的。虽然未经证实，持续产前出血的RhD阴性孕妇，一个普遍采用的方法便是几乎每三周都要监测间接Coombs试验。如果结果是阳性的，证明抗D免疫球蛋白的持续存在，无需额外治疗。如果结果是阴性的，可能已经发生了额外的母胎输血，需要进行KB试验，以决定需追加的抗D免疫球蛋白量。

抗D免疫球蛋白预防适用于腹部创伤后的易感孕妇吗？

    虽然RhD同种免疫的确切风险不确定，但腹部创伤可能与母胎输血有关，并有可能导致同种免疫。抗D免疫球蛋白对于此类临床事件的效果尚未被设计良好的临床试验所验证。但权威部门仍然认为应该给腹部创伤后的RhD阴性孕妇以抗D免疫球蛋白。所有这些孕妇也要监测额外的母胎输血量。

在经历了潜在的致敏事件之后而没有接受抗D免疫球蛋白的孕妇出院之后将要采取什么措施呢？

    如果志愿者的抗D免疫球蛋白被迟至13天后给予，那么将会得到部分保护。时间越久，被保护的可能性越小。但有研究表明，即使抗D免疫球蛋白迟至产后28天给予，患者仍能从中获得益处。

抗D免疫球蛋白的效应持续多长时间呢？

    抗D免疫球蛋白的半衰期是24天，随着时间推移，滴度逐渐下降。如果分娩发生在标准的产前抗D免疫球蛋白预防之后的三周之内，同时没有发生过多的母胎输血，产后可以不予抗D免疫球蛋白。同样适用的情况是，产前发生外转胎位术、羊膜腔穿刺或孕晚期出血给予了抗D免疫球蛋白。如果KB试验阳性或间接Coombs试验阴性，那么可以认为是抗D免疫球蛋白未覆盖的部分胎儿红细胞进入了母亲体内。

对于过期妊娠而言，应该重复予以抗D免疫球蛋白吗？

    一项研究表明，孕28周的标准预防方案之后超过12周才分娩者，有3位孕妇发生了RhD同种免疫。基于以上这些有限的数据，一些专家建议，如果分娩在28周注射之后的12周后发生，应该再一次予以抗D免疫球蛋白。由于此项决定的证据不足，是否追加抗D免疫球蛋白最终由临床医师决策。

在分娩出RhD阳性胎儿之后，所有的RhD阴性妇女都要进行额外的母胎输血量的监测吗？

    分娩时母胎输血超过30ml的风险（标准300μg抗D免疫球蛋白所覆盖的量）几乎是1/1250.既往美国妇产科协会文献规定只有高危妊娠需监测额外的母胎输血量，包括腹部创伤，胎盘早剥，前置胎盘，宫腔内操作，多孕，手取胎盘。然而，这项筛查方案据报道只能筛查到50%的需要追加抗D免疫球蛋白的患者。基于这项发现，美国血库协会推荐，所有分娩RhD阳性胎儿的RhD阴性妇女均通过KB试验或玫瑰花结试验来筛查额外的母胎输血量。