——记301听力宝宝的出生

　　2015年12月10日，对301医院来说，是格外值得庆贺的一天。因为第一例利用MALBAC技术，通过胚胎植入前遗传学诊断(PGD)和胚胎植入前遗传学筛查(PGS)，从而成功阻断家族遗传性耳聋的健康双胞胎宝宝终于出生了，这是MALBAC技术首次应用于阻断家族遗传性耳聋领域，标志着我国在这一领域又取得了重大突破。为此，中国妇产科网特地赶往301医院，采访到为这一对夫妇做耳聋基因检测的耳科主任戴朴教授和MALBAC技术研发者(亿康基因科技有限公司CEO)陆思嘉先生。

　　中国妇产科网：中国妇产科网的网友们，大家好!首先为大家介绍下这则成功病例的负责人：解放军总医院耳科主任戴朴教授。戴教授是解放军总医院耳科主任，聋病分子诊断中心主任。擅长慢性中耳炎、耳硬化症、重度感因神经性耳聋等的外科治疗，精于人工耳蜗移植等听力提高手术，是中国第一个执行耳蜗电极植入，耳蜗微创手术的专家，是中国临床耳聋基因诊断的发起者，也是全世界通过产前诊断保障耳聋家庭生育正常后代病例数最多的医生，下面我们请戴朴主任跟大家打个招呼。

　　戴朴教授：大家好!

　　中国妇产科网：听闻贵院利用MALBAC技术，通过PGD+PGS，从而成功阻断家族遗传性耳聋，帮助一对夫妇成功娩出双胞胎，您能否为我们详细讲述下这则病例?

　　戴朴教授：这是一个很普通的山东工人家庭，夫妻听力均正常，他们从未想到生育的孩子会耳聋，结果在几年前第一个孩子一岁半时发现孩子听力不好，医院测试结果为重度耳聋，这对夫妇很抑郁同时也觉得很奇怪，家中祖祖辈辈从未有过耳聋现象，为什么会发生耳聋呢?当时我为他们做了基因诊断，发现夫妻双方都携带有一个SLC26A4基因突变，每次怀孕都有25%的几率生下耳聋后代，这对他们来说是个沉重的打击。想要生育健康孩子的强烈愿望促使他们来到301医院，在详细了解了新一代PGD实施的细节和过程后，决定尝试第三代试管婴儿技术。

　　中国妇产科网：遗传性耳聋在新生儿中的发病率是多少?这种疾病有什么特点和发展趋势，以及临床上有什么预防和治疗的措施?

　　戴朴教授：新生儿中耳聋发生率为千分之一到三，其中一半左右由遗传性耳聋所致，GJB2及SLC26A4分别为中国人群的第一位、第二位致聋基因，我们团队已研发出一系列耳聋基因诊断的技术和方法，建立了耳聋人群筛查、孕早期个体的筛查、聋哑夫妇筛查、新生儿听力和基因联合筛查的多层次干预手段。目前通过耳聋的分子流行病学摸索清楚全国耳聋的基因谱和突变谱是预防这类疾病的大方向，如果能在基因诊断时将GJB2及SLC26A4导致的耳聋全部预防掉，中国每年至少能减少八千到一万的遗传性耳聋患儿出生，这具有重大的意义。

　　目前在基因筛查的手段方面有了很大进步，基因芯片技术已经广泛应用于新生儿筛查，也将会应用于新婚或备孕的夫妇当中，有助于及早发现高危人群。实践中首先采用产前诊断技术来预防耳聋。

　　产前诊断就是在自然怀孕的第三个月或者是四到五个月的时候检测胚胎组织，如果正常就继续怀孕，如果胎儿携带致聋基因，家长多数会选择终止妊娠。较大月份的引产，对孕妇的生理和心理来说都是很大的打击，所以我们在做产前诊断预防耳聋的同时也非常期待新技术的出现，这也是我们耳鼻喉研究所及生殖中心投入大量精力研究PGD技术五年之久的原因。传统PGD技术难度非常大，扩增很困难，因为微量的DNA很难扩增，准确率低，难以令人放心。新一代胚胎植入前诊断技术为耳聋的预防提供了非常好的手段。

　　中国妇产科网：那看来新一代PGD技术对遗传性耳聋的治疗很有帮助，这次案例也是利用新一代胚胎植入前诊断技术来成功娩出胎儿的，新一代PGD技术与传统的PGD技术相比，有哪些优势呢?

　　戴朴教授：传统的PGD技术采用PCR或者一代测序技术对胚胎微量组织甚至是单拷贝基因组进行分析，面临扩增困难、错误率高、花费巨大、耗时漫长的缺点，使其难以推广。随着全基因组扩增技术的发展，谢晓亮院士和陆博士共同研发的多重退火环状循环扩增(简称MALBAC)技术，能够实现将极少量细胞的DNA均匀扩增，且扩增成功率高，这极大地解决了临床的难题。

　　有了MALBAC技术，就实现了胚胎早期一个或很少几个细胞的扩增，保证了后续检测很好的准确性和重复率;同时这一技术可以实现全基因组筛查，帮助发现重要染色体问题，提高了人工生殖的成功率;并可预防一些先天性疾病;这一技术对致聋突变的诊断也非常精准，所以说MALBAC技术使得PGD技术进入了新的阶段。

　　中国妇产科网：那新一代的PGD技术在应用上的难点和关键点是什么呢?这是否也是您在众多单细胞扩增方法中选择MALBAC技术的原因?

　　戴朴教授：全基因组扩增技术确实有好几种，最初的技术有基因组扩增覆盖不全的情况，即，虽然扩增完成，但有可能需要的片段不在扩增范围内，其结果具有不可控性。但MALBAC技术扩增覆盖率高，保证了对细胞的整个gDNA(基因组DNA)的检测，使局部点突变或者其他类型突变的检测都变得比较容易和准确，并可以重复，大大减少了出错率。

　　中国妇产科网：就目前看来MALBAC技术成功阻断了耳聋基因，那这一个技术对于其他的遗传病是否适用呢?

　　戴朴教授：疾病虽然有很多种，但是遗传方式上都是类似的，即，我们很多的临床疾病都遵循着一样的遗传规律，这为遗传学家和从事遗传事业工作的同志提供了非常大的便利，即，理论上适用于某一遗传病的检测技术或者干预技术，对于其他类型遗传病都是适用的，只是需要转变研究的针对点和关键点，前提是已经对这些遗传病有了透彻的研究。这需要对相应疾病做基因水平上的研究，确定临床表型和基因型的对应，确定致病的基因突变，保证基因型和表型之间的等号是非常踏实的等号，而不是约等于。确定临床表型和基因型的对应性是非常重要的，这是产前诊断中很关键的一点，也是我们在耳聋阻断中对GJB2及SLC26A4所致耳聋非常有把握的原因。

　　在过去的12年中，我们团队，收集了12000例耳聋病例，进行了全国范围的流行病学调查，做了大量基因型、表型对应的病例研究，摸索出一定的规律。第一：在遗传病的研究中一定要搞清楚发现的致病突变，是不是这一疾病真正的致病突变，第二：是不是唯一的致病突变，这一点相当重要。所以说新一代PGD技术运用到其他学科是没有问题，可以推广应用的，但是一样要遵循医学原则，将病因和表型研究透彻，建立准确的联系。

　　中国妇产科网：非常感谢戴教授接受我们中国妇产科网的采访，戴教授的回答相信对我们临床医生很有帮助，再次感谢戴教授，谢谢您。

　　中国妇产科网：接下来为大家介绍下MALBAC技术的研发人之一陆思嘉先生。陆先生是哈佛大学生化系博士，单细胞测序专家。他已将MALBAC技术成功应用到生殖健康检验检测领域，目前该技术已帮助数千家庭解决了生育难题。

　　陆思嘉先生：大家好!

　　中国妇产科网：请您简单介绍一下MALBAC技术以及这项技术可为哪几类人群造福?

　　陆思嘉先生：MALBAC技术是一项单细胞全基因组扩增和测序技术，它的核心优势在于只需要极少量的样本，就可以得到全基因组的信息。这项技术主要应用于辅助生殖领域的检验检测：胚胎植入前遗传学筛查和胚胎植入前遗传学诊断，即在胚胎植入到子宫前，对胚胎的全基因组进行染色体异常筛查和单基因病诊断。例如：耳聋单基因遗传病，就是通过MALBAC技术将含有耳聋致病基因的胚胎筛选掉，保证这个家庭的下一代完全没有这个致病基因。

　　综上所述，MALBAC技术可以为以下家庭带来福音：

　　1)单基因遗传病家庭;

　　2)高龄反复流产、反复植入失败的女性;

　　3)不孕不育家庭。

　　中国妇产科网：那MALBAC技术在遗传性耳聋方面有哪些优势呢?

　　陆思嘉先生：MALBAC技术存在检测成功率高、基因组覆盖率好等特点，同时在临床上假阳性和假阴性方面得到了非常大的改进。现在我完全可以很有自信地说，如果有非常明确基因诊断的遗传性耳聋，绝大多数都可以应用MALBAC技术解决生育难题。这一项技术能够走到临床应用，走到今天，我们还是非常有信心继续走下去。

　　中国妇产科网：反复性流产患者逐渐增多，常使临床医生感到困扰，请问MALBAC技术是如何帮助这类人群的?

　　陆思嘉先生：引起反复性流产其实有非常多因素，比如子宫内膜因素，免疫因素，遗传因素等等。应用MALBAC技术可针对遗传因素导致反复性流产的病人，为他们提供胚胎筛选服务。据临床统计，很多反复性流产在做流产组织分析后，都会发现是由于胎儿染色体异常导致的，所以我们可以在胚胎植入到子宫前，对胚胎染色体进行筛查，选择无染色体异常的胚胎植入，从而娩出健康胎儿。

　　中国妇产科网：类似唐氏宝宝这类染色体疾病，MALBAC技术能否提供相关的一级预防措施吗?

　　陆思嘉先生：唐氏综合征筛查目前是通过产前诊断来进行。现有的产前诊断主要包括两种：一种是通过羊水穿刺确保没有唐氏综合征;另一种是做无创的唐氏筛查，在已经怀孕的孕妇层面进行筛查。而我们MALBAC-PGS够提供进一步的一级筛查，即植入前筛查，就是孕前筛查，即在还没有怀孕的时候，取一个完全正常的胚胎去植入，从而减少了被迫终止妊娠的发生率，相比产前诊断更加人道。

　　中国妇产科网：非常感谢亿康基因CEO(MALBAC技术发明人之一)陆思嘉先生接受我们中国妇产科网的采访。我们也衷心地祝愿MALBAC-PGD/PGS技术能为我们生殖健康领域带来更多的福音及帮助。

　　结语：此对首次利用最新MALBAC-PGD技术阻断家族遗传性耳聋双胞胎的出生是在解放军总医院耳鼻喉科，解放军总医院生殖中心及亿康基因的通力合作下完成的。我们相信在301医院耳鼻喉研究所、301医院生殖中心和亿康基因的合作，会造福更多的家庭!