贺晶 教授   浙江大学附属妇产医院主任医师、教授、博士研究生导师。擅长产科妊娠合并症、并发症及难产的诊断和处理、产科重症、疑难病例、极重危病例的抢救工作。

　　

　　本期课程摘要：

　　妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是妊娠晚期出现以皮肤瘙痒和血胆汁酸增高为主的病变，可引起孕妇凝血功能异常，及不能预测的胎儿突然死亡。有明显的地域和种族差异，国内上海市、四川省发病率较高。今天由贺晶教授带领大家对其诊疗指南2015年第二版进行解读。

　　一、高危因素　　

　　1. 年龄>35岁；

　　2. 有慢性肝胆疾病，如丙型肝炎、非酒精性肝硬化、胆结石、胆囊炎、非酒精性胰腺炎；

　　3. 家族中有ICP者；

　　4. 前次妊娠为ICP，再次妊娠ICP复发率大约40-70%。

　　二、临床表现

　　1.瘙痒，为主要首发症状；初起为手掌、脚掌或脐周瘙痒，可逐渐加剧延及四肢、躯干、颜面部；瘙痒程度各有不同，夜间加重，严重者一起失眠；70%以上发生在妊娠晚期，平局你发病在孕30周，少数在孕中期出现瘙痒；瘙痒大多在分娩后24-48小时缓解，少数>1周；不存在原发皮损，因抓挠皮肤出现条状抓痕；皮肤活检无异常表现。

　　2.黄疸，瘙痒发生后2-4周内部分患者可出现黄疸，多数为轻度；分娩后1-2周内消退。

　　3.少数病例可有恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、轻微脂肪痢等非特异性表现。

　　4.极少数孕妇体重下降。

　　5.极少数维生素K相关凝血因子缺乏，可能增加产后出血。

　　三、实验室检查

　　1.胆汁酸系列是ICP最主要的实验室证据

　　1) 胆汁酸是胆汁中胆烷酸总称，甘胆酸是初级胆酸与甘氨酸结合，妊娠妇女血中胆汁酸升高以甘胆酸为主，各地标准不一；

　　2) 综述今年文献对胆汁酸系列比较一致的评价是：胆汁酸用于评估ICP严重程度；ROCG指南认为肝功能和/或胆汁酸升高就足以支持ICP；甘胆酸测定稳定性差。

　　2.肝酶系列

　　1) 丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶：正常或轻度升高，波动在正常值2-10倍；变化与血清胆汁酸、胆红素变化不平行；分娩后10天转为正常，不遗留肝脏损害。

　　2) α-谷胱甘肽转移酶：是评估肝细胞损伤快速而特异的指标；在ICP诊断中敏感性及特异性可能由于胆汁酸和肝酶。

　　3) α-羟丁酸脱氢酶：研究提示其水平较正常妊娠有显著性升高；能否作为评估ICP严重程度的指标未见支持研究。

　　3. 胆红素系列

　　血清胆红素正常或轻度升高，平均30-40μmol/L，以直接胆红素为主。

　　4.其他

　　1) 肝炎标志物：单纯ICP者，病毒学系列检查阴性。

　　2) 肝脏B超：无意义，强调不建议常规检查。

　　3) 肝脏活检：为有创操作，且对ICP临床意义不大。

　　4) ICP胎盘光镜及电镜检查：胎盘绒毛板及羊膜均有胆盐沉积；合体滋养细胞肿胀、增生、合体芽增多，血管合体膜减少，绒毛间质水肿、绒毛间隙狭窄、新生绒毛较多，有的绒毛内无血管生长，绒毛小叶间新绒毛互相粘连，使绒毛间腔更加狭窄；胎盘重量、容积及厚度与正常妊娠胎盘无差异。

　　四、妊娠期筛查

　　ICP在部分地区发病率较高，且临床无特征性表现，一旦疾病进展就已经对胎儿造成严重后果，所以在高发地区有筛查必要。

　　筛查内容：产前检查常规询问有无瘙痒，有症状者即测定并跟踪血胆酸变化；发现黄疸、肝酶和胆红素升高者，即测定总胆汁酸；ICP高危因素者于28-30周测定血胆酸，测定结果正常者3-4周后重复。

　　非高发地区：一般孕妇32-34周常规测定血胆酸，注重产检时相关症状的问诊。

　　问诊流程：

　　五、 临床诊断

　　以皮肤瘙痒为主要症状，程度轻重不等，无皮疹。

　　诊断要点：总胆汁酸是诊断可靠指标，≥10μmol/L可诊断为ICP；胆汁酸水平正常，但有其他原因无法解释的肝功能异常。

　　瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常。

　　六、疾病严重程度判断

　　一致观点为血清总胆汁酸水平与疾病成俗最为相关，有报道总胆汁酸每升高1μmol/L，围产儿不良结局发生率增加1-2%。

　　而发病孕周、瘙痒程度和时间、胆酸水平、肝酶、胆红素水平，均不能作为独立因素预测围产儿结局。

　　七、 治疗

　　1. 目标：缓解瘙痒症状，降低血胆酸水平，改善肝功能，延长孕周，改善妊娠结局。

　　2. 孕妇生化指标监测：总胆汁酸和丙氨酸转氨酶，至少每周复查一次直至分娩，对程度特别严重的缩短检测间隔。

　　3. 胎儿宫内状况监测

　　1) 胎动：评估胎儿宫内转台最简便、客观、及时的方法；

　　2) NST：在ICP的研究结果不一致。推荐孕32周后，每周一次，重度者每周2次;注意NST具有局限性；产程初期OCT对围产儿预后不良有良好预测价值；

　　3) 脐动脉血流分析：对预测围产儿预后可能有意义；

　　4) B超生物物理评分：临床难于做出确切判断时选用，为瞬间指标，敏感性、特异性有限。

　　4. 处理

　　1) 一般处理：低脂饮食；适当休息，增加胎盘血流量，计数胎心、胎动；重视其他不良产科因素治疗，如子痫前期、妊娠期糖尿病；

　　2) 熊脱氧胆酸(ursodeoxycholic acid ,UDCA)

　　现有RCT及RCOG2011年指南均支持为一线药物。

　　剂量：建议15mg/kg/d，分三次口服，如常规剂量疗效不佳，无副反应时，加大剂量1.5-2g/d。胎儿安全性：羊水和气血蓄积量很低；对胚胎和畜生幼仔无直接损害；妊娠早期仅个别报道，中晚期安全性良好。

　　3) S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine, SAMe)

　　疗效评价：没有良好循证证据证明其确切疗效(Ⅰ/A)，Meta分析显示该药可以降低剖宫产率，延长孕周，建议作为ICP临床二线用药或联合治疗(Ⅳ/C)。

　　剂量：静脉滴注，每日1g，疗程12-14天；口服500mg，BID；重症推荐使用静脉滴注，剂量加倍。

　　胎儿安全性：未发现SAMe对围产儿毒副作用。

　　4) 降胆酸联合治疗

　　相关研究报道样本量小或组合复杂，目前尚无经典联合治疗方案。在重症、进展性、难治性ICP，可选用UDCA 250mgTID+SAMe 500mgBID静脉滴注。

　　5) 辅助治疗

　　护肝：用于肝酶升高而其他指标无异常者，需在降胆酸的基础上使用，不宜同时应用多种护肝药物。

　　血浆置换：不列入常规。

　　维生素K：产前使用减少出血风险，口服10mg/d。

　　八、产科处理

　　ICP常发生无任何先兆胎心消失，选择最佳分娩方式和时机，获得良好结局是最终目的。提倡ICP产科处理概念“Active management”(主动处理)，包括积极ICP管理，使用有效药物改善病情、延长孕周、37-38周引产，积极终止妊娠。

　　1. 终止妊娠需考虑因素

　　1) 孕周是ICP孕妇终止妊娠时必须考虑的主要指标

　　根据RCOG2011年再版的ICP指南仍然认为无充分的证据证明孕37周前终止妊娠能改善ICP不良畏寒结局(Ⅱ/B)，但可以肯定的是，足月后尽早终止妊娠可以避免继续待产可能出现的死胎风险；对于早期发病的重度ICP，期待治疗时间和终止妊娠时机有待商榷。

　　2) 病情程度

　　总胆汁酸>40μmol/L是预测围产结局不佳的良好指标,胎死宫内几乎都发生在重型，强调发现异常随时终止。

　　3) 胎儿指标：无证据证明死胎与监护指标异常相关性(Ⅱ/B)

　　总之，需结合孕周、病程、程度、治疗趋势、实力，遵循个体化评估原则。

　　2. ICP终止妊娠的时机

　　轻度：孕39周左右；

　　重度：大于36周；

　　重度无好转或加重者：孕34-37周；

　　重度既往有ICP死胎史者：孕34-37周，视具体情况而定；

　　重度ICP，伴先兆早产且保胎无效或可以胎儿宫内窘迫或伴有双胎、子痫前期者，视孕周权衡而定。

　　3. 分娩方式

　　1) 阴道分娩：

　　指征：轻度ICP，<40周；肝酶正常或轻度升高，无黄疸；无其他产科剖宫产指征者。

　　产程管理：制定产程计划，产程初期常规做OCT或CST检查，密切监测宫缩胎心，避免产程长，做好新生儿复苏准备，如存在胎儿窘迫状态，放宽剖宫产指征。

　　2) 剖宫产

　　指征：重型ICP，既往死胎、死产、新生儿窒息或死亡史，胎盘功能严重下降或高度怀疑胎儿窘迫，合并双胎或多胎、重度子线前期等，存在其他阴道分娩禁忌者。

　　目前指南对于ICP的评估和治疗，还有一些方面需要更多的证据，同时产科医生也面临着延长孕周和胎儿宫内死亡风险的权衡，尤其是在早发和重度ICP的处理过程中，这两者的矛盾更加突出，但如果能够做到早期筛查、严密监测、及时处理、决策恰当，也可以尽可能地降低ICP围产风险，是母亲和胎儿获得更好的预后。